化疗所致血小板减少症（CIT）是多数肿瘤患者治疗道路上不可避免的绊脚石：化疗药物对骨髓抑制、尤其是对巨核细胞的抑制，导致外周血小板计数低于正常水平，进而引起患者出血、甚至死亡等不良结局，因此做好CIT患者的管理尤为重要。本文分享一例治疗期间多次经历CIT的晚期胃癌患者的诊疗经过，由同济大学附属东方医院（上海市东方医院）肿瘤科医师陈智琴博士分享，肿瘤综合治疗科主任高勇教授就CIT管理予以点评。
基本情况
患者，男性，72岁。初次就诊日期为2021年7月25日，主诉为诊断胃癌1月余。
现病史：2021年6月无明显诱因下出现上腹部不适，就诊于当地医院。
辅助检查
PET-CT（2021.06.18）：胃体上部后壁恶性肿瘤，突破浆膜；升结肠局段肠壁增厚，FDG代谢增高，肿瘤可能性大；胃周、后腹膜区、右后膈上多发淋巴结转移；左锁骨上区轻度增大淋巴结，FDG代谢轻度增高，转移性不除外，建议随访。
胃肠镜提示：胃体中分化腺癌伴糜烂、坏死；（升结肠）高级别上皮内瘤变，（乙状结肠）管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变。
免疫组化（2021.07.09）：PD-L1阴性（TPS<1%，CPS<1）。NGS检测：ERBB2拷贝数扩增＞20倍。
最终诊断：胃恶性肿瘤（中分化腺癌，HER2阳性），cT4N+M1（腹膜后、左锁骨上淋巴结）IV期，ECOG 1分。
治疗经过
该患者经诊断为胃癌多发转移，无手术适应症，同时存在HER2过表达现象，故经历了靶向联合化疗及免疫靶向联合化疗的过程，其间经历多次化疗所致血小板减少症（CIT），经过化疗方案减量更替、应用重组人血小板生成素（rhTPO）等措施，最终经过转换海曲泊帕后很好地维持了晚期胃癌的治疗方案。
首次诊疗发生CIT，应用rhTPO升血小板治疗
患者于2021.06.17—07.07在当地医院行2周期SOX方案化疗：奥沙利铂200mg d1静滴+替吉奥60mg d1-14口服，q3w。化疗后出现III度血小板下降，予以rhTPO 15000u d1-5皮下注射。
再次诊疗发生CIT，化疗减量，应用rhTPO升血小板治疗
综合考虑后予以抗PD-1单抗+靶向联合化疗的晚期胃癌一线治疗方案，充分告知并排除治疗禁忌症后，于2021.07.28—08.19行2周期抗PD-1单抗+曲妥珠单抗+SOX方案，具体为：卡瑞利珠单抗200mg静滴+曲妥珠单抗440mg静滴+奥沙利铂200mg d1静滴+替吉奥50mg d1-14口服，q3w。方案中因考虑到患者既往出现III度骨髓抑制，调整SOX方案中奥沙利铂减量25%。患者化疗方案减量后仍存在III度血小板下降（2021.07.22血小板25×10?/L），遂予rhTPO 15000u d1-5皮下注射；2021.07.27复查血常规，血小板恢复至70×10?/L。
进一步诊疗反复发生CIT，应用海曲泊帕升血小板治疗
2021.08.06患者血小板再次降低至50×10?/L，予以海曲泊帕乙醇胺5mg d1-5口服；2021.08.10血小板恢复至81×10?/L，继续化疗。但化疗后1周复查血小板24×10?/L，继续予以海曲泊帕乙醇胺5mg d1-5口服，2021.09.03血小板恢复至66×10?/L。
更换化疗方案，维持海曲泊帕应用，最终完成化疗
考虑奥沙利铂化疗后骨髓抑制发生率高，遂于2021.09.08—2021.12.25更改化疗方案为抗PD-1单抗+曲妥珠单抗+伊立替康/卡培他滨，具体为：卡瑞利珠单抗200mg静滴+曲妥珠单抗330mg静滴+伊立替康300mg d1静滴+卡培他滨1.5g口服bid d1-14，q3w。化疗后1周复查血小板68×10?/L，考虑患者既往反复血小板下降，遂予以海曲泊帕乙醇胺5mg d1-5口服，2021.09.13血小板恢复至133×10?/L。此后患者按周期复查血常规，未再出现血小板下降，均处于正常范围内，患者顺利完成化疗，至2022.01.12开始进入维持治疗。
影像学评估
诊疗思考
该患者为老年男性，初诊即为胃癌多发转移，外科评估无手术适应症。目前胃癌一线化疗的疗效已经达到瓶颈，不同的化疗方案客观缓解率（ORR）为40%左右，中位总生存期（OS）为12个月左右。新的分子靶向药物的精准治疗提高了疗效，研究证实大约20%的胃癌患者存在HER2过表达现象，即HER2阳性胃癌，ToGA研究也证实曲妥珠单抗联合化疗可显著改善HER2阳性晚期胃癌患者的ORR及OS。
同时，晚期胃癌治疗已经进入免疫治疗时代。从KEYNOTE-012研究首次叩开胃癌免疫治疗的大门，紧接着以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗，成为晚期胃癌三线治疗的新标准。抗PD-1联合抗HER2治疗可引起T细胞激活并增强抗HER2抗体的ADCC作用，两者起协同作用，增强抗肿瘤免疫反应。KEYNOTE-811研究显示，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性不可切除或转移性胃癌/胃食管交界处腺癌，ORR高达74.4%，其中完全缓解率（CR）更是达到接近对照组的4倍，达到了11%（对照组3%）。
该患者基因检测提示HER2扩增，存在抗HER2靶向治疗适应症，且结合免疫治疗相关临床研究，给予了抗PD-1单抗+靶向联合化疗的一线治疗方案，患者目前仍在胃癌一线维持治疗中。
免疫靶向联合化疗的诊疗中，毒副作用一直严重影响诊疗方案的实施，其中以血液学毒性为突出代表，尤其是血小板减少症：相关诊疗药物均有明确要求的血小板阈值水平，但往往因血小板减少症的出现导致化疗药物减量或延迟，反复发作的CIT更是阻断了临床方案的正常实施，这种情况下患者诊疗方案的长期生存获益无法得到保证。
该患者的诊疗具有典型的特点，经历了化疗药物减量、化疗方案转换、不同的升板药物等过程。在治疗过程中，因反复存在III度血小板下降，首先予以rhTPO升血小板，一方面需要患者住院或多频次往返医院注射，增加患者经济负担，依从性差；另一方面反复注射后患者升板疗效减弱，具体原因不明，可能跟生物制剂反复应用出现抗体有关，或患者血小板减少症原因来自于奥沙利铂引起的免疫性血小板减少症，因未做血小板抗体监测，病因未知。经历了化疗减量和方案转换后，逐渐更替为海曲泊帕，达到了稳定血小板的目的，最终成功完成化疗方案。
海曲泊帕是恒瑞自主研发的化药1类新药，改构升级后具有更佳的安全性以及活性，是国内唯一获批免疫性血小板减少症（ITP）和再生障碍性贫血（SAA）双适应症的促血小板生成素受体激动剂。在本病例中成功展示了其治疗CIT的疗效，尤其在传统药物如rhTPO治疗免疫靶向联合化疗疗效不足的情况，提供了新的诊疗思路和方法，值得借鉴。
病例点评
高勇教授（同济大学附属东方医院肿瘤综合治疗科主任）：本例患者治疗方案先行化疗，后行化疗+免疫+靶向，反复出现血小板减少。首先，我们需要对反复的血小板（PLT）减少进行鉴别诊断，需要排除其它可导致PLT减少的原因，比如再生障碍性贫血、急性白血病、骨髓纤维化、免疫性血小板减少性紫癜、脾功能亢进和骨髓肿瘤细胞浸润等，尤其是脾功能亢进，在伴有慢性肝病、肝脏广泛转移门脉癌栓，甚至胃大部切除术后，常常出现脾功能的亢进。本例患者排除了上述因素后，诊断为CIT；广义的CIT还包括放疗、靶向治疗和免疫治疗等引起的CIT。
美国一项关于215508例淋巴瘤和实体瘤化疗患者的真实世界数据回顾分析发现，II度CIT整体发生率为9.7%，其中以含吉西他滨和铂类的方案发生率较高。该患者属于老年患者，使用的化疗方案为含铂联合方案，因此比较容易发生CIT。而反复化疗更易导致CIT的严重程度增加，比如Bassam等调研320名患者接受化疗后发现，随着化疗周期数累加，血小板减少发生率逐渐增加，严重程度也逐渐加重。本例患者如果不及时使用促血小板药物，肯定对后续的治疗产生较大的影响，比如被迫化疗减量或者延迟、甚至中断。而我们对该患者采用二级预防措施，并通过更改化疗方案，保证了治疗的顺利进行。
针对反复出现的严重血小板减少，本例患者接受多次升板治疗。患者来我们中心治疗时，考虑到前面治疗中出现CIT的问题，我们首先延续了之前的化疗方案，并在此基础上给予靶向和免疫治疗，同时继续rhTPO的二级预防用药，主要还是考虑可以医保报销，但患者仍然出现接近III度的CIT；另一方面，当时疫情有反复，影响外地患者就医，因此我们决定改用口服海曲泊帕治疗，便于患者在家口服预防和治疗CIT。
由于患者高龄，骨髓功能较差，我们经过讨论，决定将奥沙利铂这个对老年患者骨髓抑制作用明显的药物换成相对骨髓毒性较低、而且也是胃癌患者一、二线标准用药的伊立替康。事实上，在经过更换化疗药物、改用更加有效和方便的海曲泊帕后，后续的治疗得以顺利进行，患者最终的疗效也非常满意。
从支持治疗对抗肿瘤治疗的意义来看，在一项纳入341名患有血小板减少症的癌症患者回顾性分析中发现，大约65.4%的血小板减少患者被迫延迟或减量；血小板减少是化疗延迟或减量的重要因素，并影响早中期肿瘤患者的生存率。同时，另一项纳入5项RDI（相对剂量强度：实际给药与标准给药的剂量强度比值）与晚期/转移肿瘤生存获益的荟萃分析发现，维持较高的RDI对于晚期/转移患者生存亦有获益。因此，对于晚期肿瘤患者，如何通过积极的支持治疗，预防诸如血小板下降、粒缺等化疗不良反应意义重大。
本例患者使用的血小板生成素受体激动剂海曲泊帕乙醇胺是恒瑞自主研发的化药1类新药，是国内唯一获批ITP和SAA双适应症的促血小板生成素受体激动剂，改构升级后具有更佳的安全性以及活性。值得一提的是，海曲泊帕进入医保后，降价幅度比较大，单盒价格相对便宜，在促血小板生成素受体激动剂药物中价格最低，日治疗费用甚至低于rhTPO。在本例的使用过程中，方便、有效、不良反应轻是该药的主要特点。
以上为科普答疑内容：本例是一例反复发生化疗所致血小板减少的晚期胃癌诊断案例，通过rhTPO与海曲泊帕的序贯应用、并及时更换化疗方案，最终顺利完成一线治疗。具体诊疗请遵主诊医生意见。
